IF=9.1丨谷氨酰胺代谢对头颈部鳞状细胞癌放疗效果的影响

IF=9.1丨谷氨酰胺代谢对头颈部鳞状细胞癌放疗效果的影响

头颈癌是全球第八大死因，其中约90%为头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），其预后较差，5年总生存率仅为50%。放疗是治疗HNSCC的重要手段，但存在放疗抵抗和局部复发率高等问题。肿瘤细胞的代谢重编程使其能生长增殖并应对压力，谷氨酰胺代谢在肿瘤中起重要作用，而铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡形式，与肿瘤治疗相关，但谷氨酰胺代谢对铁死亡的调控及其对放疗疗效的影响尚不清楚。

武汉大学团队在Cancer Letters期刊上发表了题为“Glutamine inhibition combined with CD47 blockade enhances radiotherapy-induced ferroptosis in head and neck squamous cell carcinoma”的研究论文，主要研究了头颈部鳞状细胞癌的治疗，特别是探讨了谷氨酰胺抑制和CD47阻断联合放疗对HNSCC的治疗效果。其中，该研究采用源井构建的mIrf基因敲除慢病毒，用于构建Irf-1基因敲除SCC7细胞。

放疗影响癌细胞生存和代谢，使接受放疗的细胞谷氨酰胺水平升高，葡萄糖水平降低，且放疗后细胞内谷氨酰胺水平高于未接受放疗的肿瘤细胞，血清谷氨酰胺水平在HNSCC患者中也升高，SLC1A5表达上调，其高表达与较差生存结局相关，提示谷氨酰胺代谢在HNSCC发展中起关键作用。

图1.放疗诱导HNSCC细胞中谷氨酰胺代谢改变

谷氨酰胺抑制剂V-9302可抑制癌细胞增殖，放疗与谷氨酰胺阻断联合处理进一步抑制细胞活性，诱导癌细胞死亡，且这种死亡主要由铁死亡介导，表现为铁离子积累、脂质过氧化增加和线粒体形态改变。

图2.放疗联合谷氨酰胺抑制诱导细胞铁死亡

放疗和谷氨酰胺阻断激活干扰素信号通路，增加干扰素释放，影响下游基因表达，其中IRF1通过调节转铁蛋白受体Tfrc参与铁死亡调控，XAF1与IRF1相互作用增强其转录活性。

图3.协同放疗和谷氨酰胺阻断通过干扰素-γ通路诱导铁死亡

利用CRISPR/Cas9沉默IRF-1表达后，联合治疗无法诱导IRF-1敲除癌细胞发生铁死亡，体内实验也表明联合治疗对IRF-1敲除小鼠肿瘤生长无显著影响，说明放疗诱导的铁死亡依赖于IRF1表达。

图4联合治疗诱导的铁死亡依赖于IRF1表达

在小鼠模型中，放疗联合谷氨酰胺阻断增加了CD8+T细胞，但也增加了M2巨噬细胞比例，同时上调了肿瘤组织中CD47表达，导致巨噬细胞吞噬作用减弱，且CD47与铁死亡相关基因密切相关。

图5.谷氨酰胺抑制剂增强放疗效果

在小鼠模型中，联合阻断谷氨酰胺和CD47进一步增强了放疗效果，延长了小鼠生存时间，改善了肿瘤微环境，增加了肿瘤浸润CD8+T细胞数量，减少了M2巨噬细胞浸润，在多种小鼠HNSCC模型中均得到验证。

图6 三联疗法进一步增强SCC7肿瘤治疗效果

该研究揭示了谷氨酰胺代谢对HNSCC放疗效果的影响，谷氨酰胺抑制联合放疗可诱导肿瘤铁死亡，但同时导致CD47介导的免疫抗吞噬作用。作者创新性地提出联合抑制谷氨酰胺摄取和CD47阻断以增强HNSCC放疗效果，改善肿瘤微环境，为提高HNSCC放疗疗效提供了新策略，强调了肿瘤通过代谢重编程实现免疫逃逸，谷氨酰胺和CD47是放疗增敏和抗吞噬的潜在靶点。

源井可提供4500+KO细胞

涵盖7大国自然热点，300+特价基因！

还可免费提供资质证明

参考文献：

Song, An et al. “Glutamine inhibition combined with CD47 blockade enhances radiotherapy-induced ferroptosis in head and neck squamous cell carcinoma.” Cancer letters vol. 588 (2024): 216727. doi:10.1016/j.canlet.2024.216727